人脑血管系统的分子图谱...
- 菜菜_co
- 2022-09-27 11:42:32
人脑血管系统的分子图谱：以及在阿兹海默症中的应用 菜搬运
“30天读30篇论文(本书)并写读论文(书)笔记”，第2天（图1，PMID: 35165441）。
大脑是一个具有丰富血管的器官（图2，来自PMID: 9766315），脑血管的健康对于大脑健康起到决定性的关键作用。
为了更好地分析和了解人类大脑血管系统的细胞，这篇论文建立了一个新的叫做VINE-seq的技术 (vessel isolation and nuclei extraction for sequencing）：在原有的分离脾细胞的温和技术的基础上，进行了充分的蔗糖清理，并结合了FACS荧光筛选，得以从大脑微血管中提取细胞核，在单细胞层面进行基因表达分析。
然后根据得到的143793个单核转录组，把细胞核分成15种主要细胞类型，鉴定了一些细胞标志物（图3），并将此次得到的人类脑血管细胞数据与已知的小鼠脑血管细胞数据进行比对，发现了一些异同（图4）。
又分析了人类血管内皮细胞在动静脉轴上的分区，发现动脉血管细胞、静脉血管细胞、毛细血管细胞和尖端细胞的基因表达，分区明显，且动脉和静脉的标志基因表达呈现了连续的、逐渐变化的趋势（图5）。
但，并不是所有的人类血管标记物的表达趋势，都能在小鼠中找到对应的表达。比如VWF这个基因，已知它的表达水平可能和缺血性中风有关，而这项研究发现，它在整套人类脑血管细胞系统中都有表达，在小鼠里就只局限在静脉细胞里，那么，在小鼠里进行与VWF有关的中风方面的研究，是否与人类的情况适配，可能还是要进一步具体情况具体分析了。
对壁细胞进行的分析，则发现人脑血管的壁细胞，不同分组之间的基因表达，是开关/跳跃式的变化，而不是像血管内皮细胞的不同组别之间那样的逐渐过渡变化，也不按动脉静脉分区（图6）。
另外，比较人类和小鼠的血管壁细胞标志物，只有部分重合，鼠虽类人，人终异鼠。
并鉴别出了人脑血管成纤维细胞（略）。
将这些发现应用于阿兹海默症的相关分析：
- 阿兹海默症的大脑（图7，红）与健康的大脑（图7，蓝）做比较，血管细胞分群是一样的，没有出现新的群组。但是，在BEC、外周细胞、SMC、成纤维细胞样细胞这些群组里，从阿兹海默症大脑里分离到的细胞核，比正常大脑少很多（图8a），这种缺失，可能是由于阿兹海默大脑里出现了广泛的血管损失，造成的。
- 在阿兹海默大脑的海马区，胶原蛋白 IV+血管中的Hoechst+细胞核数量，显著减少（图8b）。
- 阿兹海默大脑的一些细胞类型，基因表达也发生了特异性的变化（图8c，d）。
- 已知APOE4变异的携带者可能会在发生认知障碍之前就出现加速的血脑屏障崩坏，本研究中也在APOE4变异的携带者的脑血管内皮细胞中发现了干扰素炎症的特征（图8e）。
- 比较阿兹海默人脑与Thy1-hAPPLon,Swe阿兹海默小鼠模型的基因表达模式：鼠毕竟不是人（图8f）。
- 此前的各种阿兹海默症全基因组关联分析，已经提名了一些有可能会导致阿兹海默风险的基因变异，并认为小胶质细胞很可能是表达这些风险基因的主要细胞类型。在本研究中，也确实发现一些顶级的阿兹海默风险基因，是表达在类似的细胞里（图9）。
- 可是，另一些阿兹海默风险基因，在人脑中，没有像小鼠那样，富集在小胶质细胞里，而是富集在人脑血管系统的内皮细胞和壁细胞中——在前45名阿兹海默风险基因中，至少有30个是这样，显示血管和血管周围细胞可能参与到了阿兹海默症发病机制中。
“30天读30篇论文(本书)并写读论文(书)笔记”，第2天（图1，PMID: 35165441）。
大脑是一个具有丰富血管的器官（图2，来自PMID: 9766315），脑血管的健康对于大脑健康起到决定性的关键作用。
为了更好地分析和了解人类大脑血管系统的细胞，这篇论文建立了一个新的叫做VINE-seq的技术 (vessel isolation and nuclei extraction for sequencing）：在原有的分离脾细胞的温和技术的基础上，进行了充分的蔗糖清理，并结合了FACS荧光筛选，得以从大脑微血管中提取细胞核，在单细胞层面进行基因表达分析。
然后根据得到的143793个单核转录组，把细胞核分成15种主要细胞类型，鉴定了一些细胞标志物（图3），并将此次得到的人类脑血管细胞数据与已知的小鼠脑血管细胞数据进行比对，发现了一些异同（图4）。
又分析了人类血管内皮细胞在动静脉轴上的分区，发现动脉血管细胞、静脉血管细胞、毛细血管细胞和尖端细胞的基因表达，分区明显，且动脉和静脉的标志基因表达呈现了连续的、逐渐变化的趋势（图5）。
但，并不是所有的人类血管标记物的表达趋势，都能在小鼠中找到对应的表达。比如VWF这个基因，已知它的表达水平可能和缺血性中风有关，而这项研究发现，它在整套人类脑血管细胞系统中都有表达，在小鼠里就只局限在静脉细胞里，那么，在小鼠里进行与VWF有关的中风方面的研究，是否与人类的情况适配，可能还是要进一步具体情况具体分析了。
对壁细胞进行的分析，则发现人脑血管的壁细胞，不同分组之间的基因表达，是开关/跳跃式的变化，而不是像血管内皮细胞的不同组别之间那样的逐渐过渡变化，也不按动脉静脉分区（图6）。
另外，比较人类和小鼠的血管壁细胞标志物，只有部分重合，鼠虽类人，人终异鼠。
并鉴别出了人脑血管成纤维细胞（略）。
将这些发现应用于阿兹海默症的相关分析：
- 阿兹海默症的大脑（图7，红）与健康的大脑（图7，蓝）做比较，血管细胞分群是一样的，没有出现新的群组。但是，在BEC、外周细胞、SMC、成纤维细胞样细胞这些群组里，从阿兹海默症大脑里分离到的细胞核，比正常大脑少很多（图8a），这种缺失，可能是由于阿兹海默大脑里出现了广泛的血管损失，造成的。
- 在阿兹海默大脑的海马区，胶原蛋白 IV+血管中的Hoechst+细胞核数量，显著减少（图8b）。
- 阿兹海默大脑的一些细胞类型，基因表达也发生了特异性的变化（图8c，d）。
- 已知APOE4变异的携带者可能会在发生认知障碍之前就出现加速的血脑屏障崩坏，本研究中也在APOE4变异的携带者的脑血管内皮细胞中发现了干扰素炎症的特征（图8e）。
- 比较阿兹海默人脑与Thy1-hAPPLon,Swe阿兹海默小鼠模型的基因表达模式：鼠毕竟不是人（图8f）。
- 此前的各种阿兹海默症全基因组关联分析，已经提名了一些有可能会导致阿兹海默风险的基因变异，并认为小胶质细胞很可能是表达这些风险基因的主要细胞类型。在本研究中，也确实发现一些顶级的阿兹海默风险基因，是表达在类似的细胞里（图9）。
- 可是，另一些阿兹海默风险基因，在人脑中，没有像小鼠那样，富集在小胶质细胞里，而是富集在人脑血管系统的内皮细胞和壁细胞中——在前45名阿兹海默风险基因中，至少有30个是这样，显示血管和血管周围细胞可能参与到了阿兹海默症发病机制中。
