青光眼（Glaucoma）是一种可致盲的严重眼病，患者临床症状包括以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病【1】。青光眼严重影响患者视力功能，可导致视力丧失甚至失明，给患者家庭及社会带来了沉重负担。目前针对该病无有效治疗方法；目前现有的青光眼疾病模型尚不能满足科研需求。开发好的青光眼疾病模型对明确疾病发生机制和治疗药物研发至关重要。
2021年10月29日，电子科技大学附属医院·四川省人民医院人类疾病基因四川省重点实验室朱献军教授研究团队，联合美国杰克森实验室BoChang教授和厦门大学眼科中心刘旭阳教授，在青光眼疾病模型和分子机制研究方面取得突破，成功构建了新的青光眼小鼠模型并阐明致病机制，成果以研究论文AmissensemutationinPitx2leadstoearly-onsetglaucomaviaNRF2-YAP1axis发表在CellDeath&Disease【2】。文章采用外显子测序技术，结合细胞生物学研究和基因敲入小鼠模型，证明Pitx2基因突变可引起前端发育异常，并导致其与NRF2和YAP1结合力下降而引发视网膜氧化应激损伤，导致严重的青光眼表型，为该病的干预治疗提供了新靶标。
研究团队联合和美国杰克森实验室，对ENU诱导自发突变的小鼠采用全外显子测序（wholeexomesequencing,WES）技术，发现Paired-LikeHomeodomainTranscriptionFactor2（Pitx2)基因上一个点突变与疾病表型共分离。Pitx2作为转录因子在早期前段发育方面有重要作用，其突变可导致ARS综合症【3-5】；但其在视网膜神经节细胞（RGC）和青光眼发生发展中功能未知。研究团队首先构建了突变敲入小鼠模型，发现该小鼠出现早期的（1月龄）房角关闭，并导致高眼压；在3月龄时即出现RGC死亡和视神经损伤等一系列类似青光眼病人的临床表型（图1）。
图1.PITX2突变小鼠出现高眼压和视神经损伤等青光眼表型
为了进一步研究疾病机制，研究团队分析了突变对蛋白活性的影响，发现该突变虽然对Pitx2的表达定位无影响，但可导致其与NRF2和YAP1的结合力下降，并致使Pitx2对细胞氧化还原相关基因的转录活性下调，从而引发严重的视网膜氧化应激损伤，最终导致青光眼神经损伤的发生（图2）。
图2.Pitx2突变导致其与NRF2和YAP1互作下降，并降低对氧化还原相关基因转录活性
为了挽救突变小鼠的疾病表型，研究人员采用还原剂N-乙酰-L-半胱氨酸对其进行治疗，并证明该药物能够显著改善突变小鼠的氧化应激反应，并减缓RGC死亡，从而达到治疗效果（图3）。这些数据证明Pitx2在青光眼发生发展和视网膜氧化应激中的新作用，并揭示了其导致青光眼疾病的的致病机制。此外，此项研究提供了一种理想的早发性青光眼疾病模型，为该病的早期诊断和疾病治疗研究提供基础。
图3.N-乙酰-L-半胱氨酸治疗Pitx2突变小鼠的青光眼表型
朱献军教授、BoChang教授和刘旭阳教授为本文的共同通讯作者。电子科技大学医学院博士后杨业明和硕士研究生李潇为文章的并列第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41419-021-04331-1
制版人：十一
参考文献
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2.Yang,Y.,Li,X.,Wang,J.etal.AmissensemutationinPitx2leadstoearly-onsetglaucomaviaNRF2-YAP1axis.CellDeathDis12,1017(2021).
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BioArt生物艺术 2021-11-15 0