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Science子刊：压力太大会“唤醒”休眠的癌细胞 ｜来源：学术头条

恶性肿瘤的复发，是造成癌症病人死亡的主要原因。2013 年，一项关于小细胞肺癌的临床研究显示，在成功进行手术后的 26 个月中，42 个病人中只有 24 个没有出现复发。研究人员认为，癌症的复发是 “躲过” 治疗、处于 “休眠” 状态的癌细胞重新激活造成的。

癌细胞的扩散发生在癌症发展的初期，扩散的癌细胞能够在形成新的肿瘤前保持长期的休眠状态。癌细胞的休眠状态主要包含两个条件：一是癌细胞数量稳定，即癌细胞的增殖和死亡速度相同；二是癌细胞处于可逆的细胞周期阻滞状态，细胞分裂暂时减慢或停止。

而且，研究人员还发现，肿瘤休眠似乎是以衰老的形式存在，衰老状态的肿瘤细胞能够更好地逃脱现有的癌症治疗以及隐藏在休眠状态中。

但是，与普通细胞完全不同，癌细胞的衰老是可逆的，它不但不代表癌细胞即将被消除，反而有利于癌细胞在生物体中藏匿。衰老的癌细胞代谢水平低，留存时间长，并且能够激活干细胞特性程序（stemness program），具有更高的致瘤性。

那么，休眠的癌细胞是怎么被 “唤醒” 的呢？这个问题至今仍没有明确的解答。

此前的研究发现，炎症反应能促进肿瘤细胞的生长，并且在炎症反应中具有重要功能的髓源性细胞（myeloid cell）也是肿瘤微环境的主要成分。髓源性细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophils, PMN）和单核细胞。

在免疫应答反应中，被激活并具有免疫抑制功能的多形核中性粒细胞被称为多形核髓源抑制细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell, PMN-MDSC）。PMN-MDSC 被证明与肿瘤形成相关：在病理情况下，PMN-MDSC 受癌细胞发出的趋化因子刺激，聚集于肿瘤和外周淋巴器官，并产生免疫抑制因子，通过抑制免疫反应 “协助” 癌细胞逃避免疫攻击。PMN-MDSC 的聚集是癌症发展的标志，并且与肿瘤对癌症治疗产生抗性相关。

因此，研究人员认为，PMN-MDSC 可能是探索休眠癌细胞再激活的出发点。

为了探究 PMN-MDSC 与休眠癌细胞再激活之间的联系，研究人员在小鼠身上构建了休眠肺癌细胞模型，并向肺癌细胞中分别添加了 PMN、PMN-MDSC，以及其他与肿瘤发生相关的髓源细胞和淋巴细胞，结果发现其中只有 PMN-MDSC 能激活休眠的癌细胞。这说明 PMN-MDSC 能够激活休眠癌细胞，而 PMN-MDSC 与 PMN 间的差异是寻找唤醒休眠癌细胞效应因子的关键 。

与 PMN 相比，PMN-MDSC 会表达大量的 S100A8/A9 蛋白，而 S100A8/A9 的缺失也会大大削减 PMN-MDSC 的免疫抑制功能。为了探究 S100A8/A9 在 PMN-MDSC 激活休眠癌细胞中扮演的角色，研究人员用功能性敲除 S100A8/A9 的小鼠（S100A9 KO）进行了下图中的实验。

结果显示，相比于野生型小鼠，S100A9 KO 小鼠在添加 PMN-MDSC 的情况下肿瘤发生率明显降低。这表明 S100A8/A9 是 PMN-MDSC 激活休眠癌细胞的关键 。后续的实验显示，添加 S100A8/A9 的 PMN 也能激活休眠癌细胞，进一步证实了这一发现。

那么，又是什么因素导致了 S100A8/A9 的产生呢？

此前的临床调查发现，癌症的发展和长期的压力相关。据此，研究人员检测了压力激素，如肾上腺素、去甲肾上腺素（NE）、皮质醇和血清素，对于 PMN 释放 S100A8/A9 的影响。

最新的实验结果也显示，这些压力激素的添加能够引起 PMN 迅速释放 S100A8/A9，进而引起休眠癌细胞的再激活，且 β- 受体阻断剂能阻断 NE 介导的 S100A8/A9 释放效应。这说明压力激素可能通过介导 PMN 释放 S100A8/A9，从而激活休眠癌细胞 。

为了进一步验证这一发现，研究人员再次针对压力对休眠癌细胞的激活效应进行了体外、体内实验和临床调查。

体外实验中，研究人员用化疗药物顺铂对小鼠肺癌细胞、人类肺癌和卵巢癌细胞进行处理，使其进入细胞周期阻滞状态，以模拟化疗导致的癌细胞休眠，在此基础上重复之前的实验，得到了一致的结果。

体内实验中，研究人员将体内含有休眠癌细胞的小鼠单独禁锢在塑料容器中长达 3 周，以营造压力情境，这导致了小鼠血液 NE 浓度上升，在此基础上再给小鼠注射 PMN。结果显示，相比于无压力的小鼠，有压力的小鼠休眠肿瘤发生率明显上升，而 β- 受体阻断剂能阻断这一效应。

研究还发现，体内添加一种对具有选择性中和活性的药物他喹莫德（tasquinimod）能够消除压力对休眠癌细胞的激活效应 。

临床调查中，研究人员还检测了 80 个接受肿瘤切除手术的非小细胞肺癌病人术后 3 个月的血清样本中 S100A8/A9 的浓度，发现血清中 S100A8/A9 浓度高的病人癌症复发时间明显更短。

综上，研究人员推测，压力诱导癌症复发的过程可能是这样的：压力激素导致 PMN 迅速释放 S100A8/A9，S100A8/A9 激活髓过氧化物酶（MPO），MPO 又氧化修饰脂质，被修饰的脂质由 PMN 释放并上调休眠癌细胞的纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路（FGFR 通路高表达与促进细胞分裂、癌症发生密切相关），从而使它们重新激活并形成新的肿瘤病变。

研究的结果也给癌症治疗带来了新的启发和警示：压力控制是癌症治疗需要注重的因素。所以要学会释放压力！