生长激素的使用安全吗
- 儿科医生王淑颖
- 2022-06-17 12:13:26
儿童健康守护者计划新手爸妈指南医笔医话
【生长激素的使用安全吗】
烧脑长文，有空再看
有效和安全，是使用生长激素的过程中最重要的两项监测指标，既要保证疗效，又要确保安全。安全性，是很多家长在做治疗决定时第一考虑的因素，也是最大的纠结点，所以这篇先说说安全，扫除一下疑惑。
确保安全，第一步，就是要规范治疗，即符合治疗指征，且没有治疗的禁忌症，第二就是要定期随诊，规律监测各种需要监测的指标。
在上述前提下，生长激素治疗的总体不良反应发生率低于3%。根据现有报道，相关的不良反应有良性颅高压、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、色素痣、腺样体肥大、手脚变大、诱发肿瘤的可能性等，下面分别讨论：
良性颅高压：
主要表现是头疼、视力下降、恶心呕吐。
良性颅高压通常发生在开始治疗的最初几个月，60%发生在开始治疗6个月左右，也有22%左右发生在治疗2年后。
良性颅高压是可逆的，在停药或减量后症状消失。症状严重的可以使用小剂量利尿剂或脱水剂降低颅压，对症治疗。
良性颅高压在器质性生长激素缺乏症、Turner综合征、慢性肾功能不全患儿中发生率较高。
糖代谢方面：
生长激素长期使用有可能降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗，部分患儿出现糖耐量受损，但多为暂时性，且可逆，极少发生糖尿病。
美国国家生长协作研究NCGS、辉瑞国际生长数据库KIGS表明，生长激素并不增加1型糖尿病的患病率。
遗传因素、糖尿病、高血脂等代谢疾病家族史，是糖代谢异常的高危因素，特别是Turner综合征、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿，是发生2型糖尿病的高危人群，此类患儿接受生长激素治疗后发生2型糖尿病的风险高于正常人群，所以应根据病情权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行生长激素的治疗，并在治疗过程中密切监测糖代谢的相关指标（空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、必要时餐后2小时血糖），每3个月进行监测。
所有患儿在进行生长激素治疗前均应筛查空腹血糖、胰岛素，对筛查异常的孩子，进一步行口服糖耐量试验，排除糖耐量异常和糖尿病。
甲状腺方面：
生长激素治疗初始数月内甚至治疗1年后，部分患儿有可能出现甲状腺功能低下，所以治疗前要全面评估甲状腺功能，排除中枢性甲低、甲状腺炎等。
如合并甲状腺功能低下，在使用生长激素之前，要先将甲状腺功能调整至正常，再开始生长激素的治疗，且在治疗过程中要注意监测，每3个月监测一次。
如果在治疗过程中出现了甲状腺功能减低的情况，可给予甲状腺素进行治疗。
肿瘤方面：
有研究发现，IGF1胰岛素样生长因子1水平升高与乳腺癌、前列腺癌等相关，再加上生长激素除对正常组织有增殖效果之外，还参与多种肿瘤的发生、发展过程，并影响肿瘤的生物学行为，因此引起人们对生长激素与肿瘤之间的关系的担忧。
目前来源于国外几大数据库(NCGS、KIGS、OZGROW)的治疗资料显示，生长激素治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤(如白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤等)的发生风险。
单纯性生长障碍(单纯性生长激素缺乏症、特发性矮小症、小于胎龄儿/出生前生长障碍)且没有其他危险因素的患者，生长激素治疗不会增加白血病或其他癌症的风险。
对肿瘤已经痊愈的患儿，目前的数据也没有显示生长激素治疗会增加肿瘤的再发风险。
生长激素治疗也不影响脑肿瘤、颅咽管瘤、白血病的复发。
首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤者，生长激素治疗发生继发肿瘤的风险增加。但随着随访时间的延长，因使用生长激素使继发肿瘤发生风险增加的程度越来越小，对此有必要进行继续监测。
已有资料显示，生长激素治疗患者中，肿瘤新发、复发和继发的发生率在器质性生长激素缺乏症(OGHD)中相对较高，其次是慢性肾功能不全、Turner综合征。绝大多数肿瘤复发在最初2年内，所以不提倡颅部肿瘤在放疗后2年内进行生长激素治疗，且在给予生长激素治疗前以及治疗过程中应仔细监测肿瘤进展或复发迹象。
为了规避肿瘤的发生风险，在生长激素治疗前，所有患儿均应详细询问病史、规范诊治、完善各项检查，区别对待：
对患肿瘤并正接受治疗的患儿，禁用生长激素进行治疗；
有肿瘤既往史的儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用生长激素治疗；
没有肿瘤既往史儿童，应进一步了解患儿是否有肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤(结肠癌)。如有必要，可进行实验室检查肿瘤相关指标(如CEA、CA242、AFP、B．HCG等)。治疗前常规检查头颅MRI，第一次就诊后没有马上用药的患儿，或停药后再次用药的患儿，如果问隔1年及以上，则需要再次复查头颅MRI，在治疗过程中严密随访，每3—6个月复查时，需注意视野、视力的改变，颅内压升高症状等。
骨骼方面：
如股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等，这些骨骼改变是由于生长过快造成的，并不是生长激素的直接不良反应。
股骨头滑脱多发在生长速度过快、肥胖、性腺功能低下、甲低、甲旁亢等患儿中。数据库的资料显示，在器质性生长激素缺乏、Turner综合征应用生长激素治疗的患者中，股骨头滑脱发生率高于其他治疗患者。因此，在治疗前，对可疑患儿应进行骨盆x线检查；治疗期间不鼓励患儿进行剧烈运动，并严密随访患儿有无出现跛行、髋关节或膝关节疼痛等。
特发性脊柱侧凸的发病机制不明，在Turner综合征以及Prader-Willi综合征患者中患病率高于一般人群。因此对此类患儿在治疗前及治疗过程中宜常规监测有无脊柱侧凸发生。
手脚变大也是多见于Turner综合征、治疗剂量较大、治疗开始时间偏晚，已至青春发育期后期的儿童。
色素痣：
有研究报道应用生长激素治疗导致色素痣增加，但随后更多的研究认为生长激素治疗不会导致色素痣的增加，也不会引起皮肤癌的发病风险增高。
病死率：
近期两项关于病死率的研究结论不同。法国研究发现，接受生长激素治疗的儿童成年后病死率增加，特别是接受高剂量生长激素治疗与死亡率相关。骨肿瘤、循环系统疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血相关的病死率增加，总体肿瘤相关的病死率未增加。而欧洲国家的相关研究则显示出不同的结果，76％的死亡是意外死亡或自杀，未见因肿瘤或心血管疾病死亡的病例，生长激素治疗并不增加病死率。
目前的研究不能证实儿童期生长激素治疗与成年后病死率增加有因果关系。但在治疗时应注意不要超剂量应用生长激素治疗，长期治疗的患儿还应注意监测血常规、凝血功能、心血管疾病等相关指标。
其他：
文献报道的其他不良反应，如肾上腺皮质功能不全、胰腺炎、男性乳腺发育等虽较少发生，但亦应引起警惕。
⚠️综上，具有以下情况的患儿禁用生长激素：
活动性肿瘤；
活动性精神病；
严重肥胖；
未控制的糖尿病；
未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停；
Bloom综合征；
Fanconi综合征；
Down综合征；
⚠️具有以下情况的患儿，应慎用生长激素：
中枢神经系统肿瘤；
白血病；
组织细胞增生症；
颅咽管瘤；
混合性性腺发育不良；
家族性腺瘤息肉症；
神经纤维瘤；
重度肥胖、不能控制的体重增加、胃食管反流；
呼吸道保护作用差、存在呼吸系统问题、特别是上气道梗阻的患儿；
参考文献：
高度重视重组人生长激素在儿科临床的规范化应用及安全性监测；
基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议；
【生长激素的使用安全吗】
烧脑长文，有空再看
有效和安全，是使用生长激素的过程中最重要的两项监测指标，既要保证疗效，又要确保安全。安全性，是很多家长在做治疗决定时第一考虑的因素，也是最大的纠结点，所以这篇先说说安全，扫除一下疑惑。
确保安全，第一步，就是要规范治疗，即符合治疗指征，且没有治疗的禁忌症，第二就是要定期随诊，规律监测各种需要监测的指标。
在上述前提下，生长激素治疗的总体不良反应发生率低于3%。根据现有报道，相关的不良反应有良性颅高压、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、色素痣、腺样体肥大、手脚变大、诱发肿瘤的可能性等，下面分别讨论：
良性颅高压：主要表现是头疼、视力下降、恶心呕吐。
良性颅高压通常发生在开始治疗的最初几个月，60%发生在开始治疗6个月左右，也有22%左右发生在治疗2年后。
良性颅高压是可逆的，在停药或减量后症状消失。症状严重的可以使用小剂量利尿剂或脱水剂降低颅压，对症治疗。
良性颅高压在器质性生长激素缺乏症、Turner综合征、慢性肾功能不全患儿中发生率较高。
糖代谢方面：生长激素长期使用有可能降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗，部分患儿出现糖耐量受损，但多为暂时性，且可逆，极少发生糖尿病。
美国国家生长协作研究NCGS、辉瑞国际生长数据库KIGS表明，生长激素并不增加1型糖尿病的患病率。
遗传因素、糖尿病、高血脂等代谢疾病家族史，是糖代谢异常的高危因素，特别是Turner综合征、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿，是发生2型糖尿病的高危人群，此类患儿接受生长激素治疗后发生2型糖尿病的风险高于正常人群，所以应根据病情权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行生长激素的治疗，并在治疗过程中密切监测糖代谢的相关指标（空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、必要时餐后2小时血糖），每3个月进行监测。
所有患儿在进行生长激素治疗前均应筛查空腹血糖、胰岛素，对筛查异常的孩子，进一步行口服糖耐量试验，排除糖耐量异常和糖尿病。
甲状腺方面：生长激素治疗初始数月内甚至治疗1年后，部分患儿有可能出现甲状腺功能低下，所以治疗前要全面评估甲状腺功能，排除中枢性甲低、甲状腺炎等。
如合并甲状腺功能低下，在使用生长激素之前，要先将甲状腺功能调整至正常，再开始生长激素的治疗，且在治疗过程中要注意监测，每3个月监测一次。
如果在治疗过程中出现了甲状腺功能减低的情况，可给予甲状腺素进行治疗。
肿瘤方面：有研究发现，IGF1胰岛素样生长因子1水平升高与乳腺癌、前列腺癌等相关，再加上生长激素除对正常组织有增殖效果之外，还参与多种肿瘤的发生、发展过程，并影响肿瘤的生物学行为，因此引起人们对生长激素与肿瘤之间的关系的担忧。
目前来源于国外几大数据库(NCGS、KIGS、OZGROW)的治疗资料显示，生长激素治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤(如白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤等)的发生风险。
单纯性生长障碍(单纯性生长激素缺乏症、特发性矮小症、小于胎龄儿/出生前生长障碍)且没有其他危险因素的患者，生长激素治疗不会增加白血病或其他癌症的风险。
对肿瘤已经痊愈的患儿，目前的数据也没有显示生长激素治疗会增加肿瘤的再发风险。
生长激素治疗也不影响脑肿瘤、颅咽管瘤、白血病的复发。
首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤者，生长激素治疗发生继发肿瘤的风险增加。但随着随访时间的延长，因使用生长激素使继发肿瘤发生风险增加的程度越来越小，对此有必要进行继续监测。
已有资料显示，生长激素治疗患者中，肿瘤新发、复发和继发的发生率在器质性生长激素缺乏症(OGHD)中相对较高，其次是慢性肾功能不全、Turner综合征。绝大多数肿瘤复发在最初2年内，所以不提倡颅部肿瘤在放疗后2年内进行生长激素治疗，且在给予生长激素治疗前以及治疗过程中应仔细监测肿瘤进展或复发迹象。
为了规避肿瘤的发生风险，在生长激素治疗前，所有患儿均应详细询问病史、规范诊治、完善各项检查，区别对待：
对患肿瘤并正接受治疗的患儿，禁用生长激素进行治疗；有肿瘤既往史的儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用生长激素治疗；没有肿瘤既往史儿童，应进一步了解患儿是否有肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤(结肠癌)。如有必要，可进行实验室检查肿瘤相关指标(如CEA、CA242、AFP、B．HCG等)。治疗前常规检查头颅MRI，第一次就诊后没有马上用药的患儿，或停药后再次用药的患儿，如果问隔1年及以上，则需要再次复查头颅MRI，在治疗过程中严密随访，每3—6个月复查时，需注意视野、视力的改变，颅内压升高症状等。 骨骼方面：如股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等，这些骨骼改变是由于生长过快造成的，并不是生长激素的直接不良反应。
股骨头滑脱多发在生长速度过快、肥胖、性腺功能低下、甲低、甲旁亢等患儿中。数据库的资料显示，在器质性生长激素缺乏、Turner综合征应用生长激素治疗的患者中，股骨头滑脱发生率高于其他治疗患者。因此，在治疗前，对可疑患儿应进行骨盆x线检查；治疗期间不鼓励患儿进行剧烈运动，并严密随访患儿有无出现跛行、髋关节或膝关节疼痛等。
特发性脊柱侧凸的发病机制不明，在Turner综合征以及Prader-Willi综合征患者中患病率高于一般人群。因此对此类患儿在治疗前及治疗过程中宜常规监测有无脊柱侧凸发生。
手脚变大也是多见于Turner综合征、治疗剂量较大、治疗开始时间偏晚，已至青春发育期后期的儿童。
色素痣：有研究报道应用生长激素治疗导致色素痣增加，但随后更多的研究认为生长激素治疗不会导致色素痣的增加，也不会引起皮肤癌的发病风险增高。
病死率：近期两项关于病死率的研究结论不同。法国研究发现，接受生长激素治疗的儿童成年后病死率增加，特别是接受高剂量生长激素治疗与死亡率相关。骨肿瘤、循环系统疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血相关的病死率增加，总体肿瘤相关的病死率未增加。而欧洲国家的相关研究则显示出不同的结果，76％的死亡是意外死亡或自杀，未见因肿瘤或心血管疾病死亡的病例，生长激素治疗并不增加病死率。
目前的研究不能证实儿童期生长激素治疗与成年后病死率增加有因果关系。但在治疗时应注意不要超剂量应用生长激素治疗，长期治疗的患儿还应注意监测血常规、凝血功能、心血管疾病等相关指标。
其他：文献报道的其他不良反应，如肾上腺皮质功能不全、胰腺炎、男性乳腺发育等虽较少发生，但亦应引起警惕。
⚠️综上，具有以下情况的患儿禁用生长激素：
活动性肿瘤；
活动性精神病；
严重肥胖；
未控制的糖尿病；
未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停；
Bloom综合征；
Fanconi综合征；
Down综合征；
⚠️具有以下情况的患儿，应慎用生长激素：
中枢神经系统肿瘤；
白血病；
组织细胞增生症；
颅咽管瘤；
混合性性腺发育不良；
家族性腺瘤息肉症；
神经纤维瘤；
重度肥胖、不能控制的体重增加、胃食管反流；
呼吸道保护作用差、存在呼吸系统问题、特别是上气道梗阻的患儿；
参考文献：
高度重视重组人生长激素在儿科临床的规范化应用及安全性监测；
基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议；
