混合免疫从来就不是鼓励人们主动感染病毒，它只是描述一种人类在真实病毒环境中的状态，并探讨这种状态对于未来的防疫有何影响。
- 庄时利和
- 2022-08-14 18:42:23
Nature reviews immunology发表了一篇评论，聚焦目前很多人关注的一个问题——新冠病毒的「hybrid immunity（混合免疫）」。
在新冠大流行的第三年，根据估算全球有超过66%的人对新冠病毒有某种形式的免疫，要么是自然感染，要么是疫苗接种，要么两者兼有，而最后面这个就是我们所说的混合免疫。
就在上个月，中国香港四名科学家也在港大的Asia Global Online Journal上联合发表了一篇文章，讲述了面对第六波浪潮，香港应该采取的应对策略。
这篇文章的重点之一也是混合免疫，这个词汇也引起了很多争议。但是网上很多无论是批评还是支持混合免疫的文章，实际上对它的了解都很有限。我在上个月有详细写过，这次加上Nature这个文章一起说说。
1. 首先，面对任何一种传染病，混合免疫都非最优解。
我们之前强调过很多次，疫苗是控制传染病最有效武器。我们可以看一下过去人类控制或者消除的传染病，天花依靠的是大规模疫苗接种，其他一些儿童传染病从麻疹到脊灰，中国的发病率在六十多年中显著降低，靠的也都是疫苗。
如今我们绝大多数孩子都没有感染过麻疹和脊灰，因为他们都接种了非常有效的疫苗。但是之所以这些疫苗可以很好地控制传染病在人群中爆发，靠的是持久的高保护力。麻疹、脊灰疫苗的有效率都超过97%，并且保护力持续至少十年以上。
因此我们不需要靠疫苗接种+自然感染的混合免疫，就可以有效控制这些传染病。
但新冠病毒不一样，自然界与它更相像的病毒是流感病毒——流感病毒大量存在于野生动物中、潜伏期短、传染性很强、不断出现的抗原漂移和抗原转换、现有疫苗对预防感染的保护力低且持续时间短等特点，使得我们不可能通过流感疫苗接种在人群当中形成足够高的免疫屏障。
2. 混合免疫并非最优解，因为混合免疫意味着有一部分（甚至很大一部分）人是通过自然感染，首先获得针对新冠病毒的免疫力，而哪怕毒性较弱的Omicron，在高危人群中仍然有较高的病死率。
例如对于80岁以上未接种人群来说，中国香港、中国台湾和新加坡的Omicron BA.2病死率大约是10%~20%，香港的死亡中位年龄是86岁。
以上这三个地区都经历了Omicron的爆发，人群中已有大量的感染。例如港大的模型预测香港已经有400~500万人已经感染过新冠病毒了，这个数字未必是准确的，但是它会明显高于港府每日通报感染人数的累积，一是有一部分快速抗原阳性的感染者不上报，二是存在大量的无症状感染者，他们甚至不知道自己感染了。
而在香港这一波疫情当中，疫苗疫苗接种率也得到了很大提升，目前香港3岁以上群体中已经有89%完成两针疫苗接种，66%完成了三针接种（12岁以上）。所以香港目前面对的情况是，大部分人群已经同时通过疫苗接种和自然感染获得了免疫力。
【混合免疫从来就不是鼓励人们主动感染病毒，它只是描述一种人类在真实病毒环境中的状态，并探讨这种状态对于未来的防疫有何影响。】
3. 那么，混合免疫在真实世界中的作用如何呢？
在疫苗广泛接种后，在大部分地区，疫情曲线的下降主要依赖于混合免疫形成的保护墙。
根据台大公卫学院的研究结果，中国台湾疫情的主要驱动人群为20~49岁人群，因为他们是主要的劳动力，属于高移动群体。台湾20～49岁已筑起混合免疫屏障，依靠自然感染加上突破性感染，以及疫苗保护计算台湾混合免疫屏障达到了72％，其中，自然感染及突破性感染为28％，而疫苗保护力为44％。预计台湾每日新增病例将下降并控制在0.2％，此时疫情将由大流行转入地方性流行阶段。
对于已经发生疫情大规模爆发、有大量人群接种过疫苗同时感染过病毒的地区，目前并不需要再采取非常严格NPI手段控制新增病例（并且也不现实，如果能做到的话早就做了），让生活尽快恢复正常才是最重要的。
4. 在这次Nature reviews immunology的文章中，作者阐述了不同混合免疫对于不同变异体的保护力。我们尽可能说得简单点。
首先，由于Omicron在S蛋白上有着大量突变（相对于原始毒株和其他变异体），抗体的中和水平在不断减弱，但是这些变异体（包括Omicron）的T细胞表位基本保守。B细胞（介导体液免疫，产生抗体）对Omicron的反应比对其他变异体的反应低了90%，但是T细胞（介导细胞免疫）对Omicron的反应仅仅降低10~30%——而T细胞是预防感染后出现重症的最主要手段之一。
其次，接种疫苗或者混合免疫的人群，体液免疫得到显著增强，但这一点没有出现在未接种有疫苗的人群中。并且相对于单纯接种疫苗，混合免疫（以及自然感染）可以诱导更强的黏膜免疫——呼吸道黏膜是病毒入侵人体的第一站。黏膜免疫是预防感染的重要护盾，如果我们希望有效控制病毒传播，那么需要考虑如何通过疫苗接种有效诱导出黏膜免疫。
雾化吸入/ 鼻喷疫苗是各国下一代新冠疫苗的研发重点，目前我们看到一些令人振奋的消息，但是仍然有大量研究需要做，包括对不同变异体的应答情况、具体黏膜免疫数据以及如何量产和大规模接种，都是非常复杂的问题。
5. 但是，无论是新冠病毒自然感染还是新冠疫苗接种带来的保护力，不可避免的一个问题就是持续下降，而且在2022年冬季可能会迎来一波新的浪潮（2020、2021年的冬天都出现过了）。COVID-19本身是一种急性呼吸道传染病，这类疾病在冬季更有可能大流行，比如流感。
而当疫情再次爆发时，老年人、慢性病患者和免疫缺陷人群仍然是重症率和病死率最高的。那么，是否有可能始终采取非常严格的NPI措施来控制疫情爆发、甚至消除疫情爆发？
在理论上是有可能的，需要两个条件：
第一，新一代的新冠疫苗对新变异体有很高并且持久的保护力（如同天花、麻疹疫苗），并且人群达到很高的接种率；
第二，病毒的致病力大幅降低，对未接种人群的致病力降至季节性流感甚至更低水平。
其中只要做到第一点，第二点属于可有可无。但是按照我们对现有疫苗技术的期望和对新冠病毒进化规律的了解，这两点中的任何一点都非常难。
另外，严格的NPI不仅仅是控制COVID-19一种疾病，它同时对于其他急性呼吸道传染病也有很好的控制，在2020年、2021年，全球许多国家的流感疫情大幅下降就得益于我们为防范COVID-19而采取的戴口罩、保持社交距离等措施。但是一旦NPI放宽松，流感等传染病就可能卷土而来，甚至比往年来的更严重，比如今年一些国家的RSV（呼吸道合胞病毒，幼儿住院的主要原因）反季节爆发，以及中国南方省份今夏的流感高峰等。
而短时间内任何一种疾病在特定群体的大量出现，都可能冲击医疗系统，导致医院人满为患，影响到其他疾病患者的正常就诊。
6. 所以我们需要知道的一点是，混合免疫的关键，其实是为人群争取时间。就像上面说的，控制传染病最重要的手段是疫苗，目前现有新冠疫苗（即便打了第三针）对于预防感染的保护力仍然有限，并且持续降低（但是对于重症来说仍然很有效）。
【在下一代的疫苗（无论是多价疫苗、泛冠状病毒疫苗还是鼻吸入疫苗）到来之前，继续加强现有人群的接种至关重要（尤其是老年人等高风险人群），这一点在任何一个国家或地区都不例外。】在Asia Global Online Journal的这篇文章中还强调一句话：
「Simply put: Everyone should get vaccinated, especially the very young, the elderly and the chronically ill. Vaccine-pass use should be maintained until another winter has passed（简而言之，每个人都应该接种疫苗，尤其是幼儿、老年人和慢性病患者。应维持使用疫苗通行证，直到另一个冬天过去）.」
总而言之，对于已经发生疫情大规模爆发、有大量人群接种过疫苗同时感染过病毒的地区，目前应当继续加强疫苗接种，并且可以逐渐放宽NPI，等待更有效疫苗和药物的到来。混合免疫并非最优解，也面临着众多挑战，但它也是这些地区的必由之路。
如同文章中所说的：
「SARS-CoV-2 will never disappear off the face of the earth. 」
庄医生的疫情笔记微博新知博主
在新冠大流行的第三年，根据估算全球有超过66%的人对新冠病毒有某种形式的免疫，要么是自然感染，要么是疫苗接种，要么两者兼有，而最后面这个就是我们所说的混合免疫。
就在上个月，中国香港四名科学家也在港大的Asia Global Online Journal上联合发表了一篇文章，讲述了面对第六波浪潮，香港应该采取的应对策略。
这篇文章的重点之一也是混合免疫，这个词汇也引起了很多争议。但是网上很多无论是批评还是支持混合免疫的文章，实际上对它的了解都很有限。我在上个月有详细写过，这次加上Nature这个文章一起说说。
1. 首先，面对任何一种传染病，混合免疫都非最优解。
我们之前强调过很多次，疫苗是控制传染病最有效武器。我们可以看一下过去人类控制或者消除的传染病，天花依靠的是大规模疫苗接种，其他一些儿童传染病从麻疹到脊灰，中国的发病率在六十多年中显著降低，靠的也都是疫苗。
如今我们绝大多数孩子都没有感染过麻疹和脊灰，因为他们都接种了非常有效的疫苗。但是之所以这些疫苗可以很好地控制传染病在人群中爆发，靠的是持久的高保护力。麻疹、脊灰疫苗的有效率都超过97%，并且保护力持续至少十年以上。
因此我们不需要靠疫苗接种+自然感染的混合免疫，就可以有效控制这些传染病。
但新冠病毒不一样，自然界与它更相像的病毒是流感病毒——流感病毒大量存在于野生动物中、潜伏期短、传染性很强、不断出现的抗原漂移和抗原转换、现有疫苗对预防感染的保护力低且持续时间短等特点，使得我们不可能通过流感疫苗接种在人群当中形成足够高的免疫屏障。
2. 混合免疫并非最优解，因为混合免疫意味着有一部分（甚至很大一部分）人是通过自然感染，首先获得针对新冠病毒的免疫力，而哪怕毒性较弱的Omicron，在高危人群中仍然有较高的病死率。
例如对于80岁以上未接种人群来说，中国香港、中国台湾和新加坡的Omicron BA.2病死率大约是10%~20%，香港的死亡中位年龄是86岁。
以上这三个地区都经历了Omicron的爆发，人群中已有大量的感染。例如港大的模型预测香港已经有400~500万人已经感染过新冠病毒了，这个数字未必是准确的，但是它会明显高于港府每日通报感染人数的累积，一是有一部分快速抗原阳性的感染者不上报，二是存在大量的无症状感染者，他们甚至不知道自己感染了。
而在香港这一波疫情当中，疫苗疫苗接种率也得到了很大提升，目前香港3岁以上群体中已经有89%完成两针疫苗接种，66%完成了三针接种（12岁以上）。所以香港目前面对的情况是，大部分人群已经同时通过疫苗接种和自然感染获得了免疫力。
【混合免疫从来就不是鼓励人们主动感染病毒，它只是描述一种人类在真实病毒环境中的状态，并探讨这种状态对于未来的防疫有何影响。】
3. 那么，混合免疫在真实世界中的作用如何呢？
在疫苗广泛接种后，在大部分地区，疫情曲线的下降主要依赖于混合免疫形成的保护墙。
根据台大公卫学院的研究结果，中国台湾疫情的主要驱动人群为20~49岁人群，因为他们是主要的劳动力，属于高移动群体。台湾20～49岁已筑起混合免疫屏障，依靠自然感染加上突破性感染，以及疫苗保护计算台湾混合免疫屏障达到了72％，其中，自然感染及突破性感染为28％，而疫苗保护力为44％。预计台湾每日新增病例将下降并控制在0.2％，此时疫情将由大流行转入地方性流行阶段。
对于已经发生疫情大规模爆发、有大量人群接种过疫苗同时感染过病毒的地区，目前并不需要再采取非常严格NPI手段控制新增病例（并且也不现实，如果能做到的话早就做了），让生活尽快恢复正常才是最重要的。
4. 在这次Nature reviews immunology的文章中，作者阐述了不同混合免疫对于不同变异体的保护力。我们尽可能说得简单点。
首先，由于Omicron在S蛋白上有着大量突变（相对于原始毒株和其他变异体），抗体的中和水平在不断减弱，但是这些变异体（包括Omicron）的T细胞表位基本保守。B细胞（介导体液免疫，产生抗体）对Omicron的反应比对其他变异体的反应低了90%，但是T细胞（介导细胞免疫）对Omicron的反应仅仅降低10~30%——而T细胞是预防感染后出现重症的最主要手段之一。
其次，接种疫苗或者混合免疫的人群，体液免疫得到显著增强，但这一点没有出现在未接种有疫苗的人群中。并且相对于单纯接种疫苗，混合免疫（以及自然感染）可以诱导更强的黏膜免疫——呼吸道黏膜是病毒入侵人体的第一站。黏膜免疫是预防感染的重要护盾，如果我们希望有效控制病毒传播，那么需要考虑如何通过疫苗接种有效诱导出黏膜免疫。
雾化吸入/ 鼻喷疫苗是各国下一代新冠疫苗的研发重点，目前我们看到一些令人振奋的消息，但是仍然有大量研究需要做，包括对不同变异体的应答情况、具体黏膜免疫数据以及如何量产和大规模接种，都是非常复杂的问题。
5. 但是，无论是新冠病毒自然感染还是新冠疫苗接种带来的保护力，不可避免的一个问题就是持续下降，而且在2022年冬季可能会迎来一波新的浪潮（2020、2021年的冬天都出现过了）。COVID-19本身是一种急性呼吸道传染病，这类疾病在冬季更有可能大流行，比如流感。
而当疫情再次爆发时，老年人、慢性病患者和免疫缺陷人群仍然是重症率和病死率最高的。那么，是否有可能始终采取非常严格的NPI措施来控制疫情爆发、甚至消除疫情爆发？
在理论上是有可能的，需要两个条件：
第一，新一代的新冠疫苗对新变异体有很高并且持久的保护力（如同天花、麻疹疫苗），并且人群达到很高的接种率；
第二，病毒的致病力大幅降低，对未接种人群的致病力降至季节性流感甚至更低水平。
其中只要做到第一点，第二点属于可有可无。但是按照我们对现有疫苗技术的期望和对新冠病毒进化规律的了解，这两点中的任何一点都非常难。
另外，严格的NPI不仅仅是控制COVID-19一种疾病，它同时对于其他急性呼吸道传染病也有很好的控制，在2020年、2021年，全球许多国家的流感疫情大幅下降就得益于我们为防范COVID-19而采取的戴口罩、保持社交距离等措施。但是一旦NPI放宽松，流感等传染病就可能卷土而来，甚至比往年来的更严重，比如今年一些国家的RSV（呼吸道合胞病毒，幼儿住院的主要原因）反季节爆发，以及中国南方省份今夏的流感高峰等。
而短时间内任何一种疾病在特定群体的大量出现，都可能冲击医疗系统，导致医院人满为患，影响到其他疾病患者的正常就诊。
6. 所以我们需要知道的一点是，混合免疫的关键，其实是为人群争取时间。就像上面说的，控制传染病最重要的手段是疫苗，目前现有新冠疫苗（即便打了第三针）对于预防感染的保护力仍然有限，并且持续降低（但是对于重症来说仍然很有效）。
【在下一代的疫苗（无论是多价疫苗、泛冠状病毒疫苗还是鼻吸入疫苗）到来之前，继续加强现有人群的接种至关重要（尤其是老年人等高风险人群），这一点在任何一个国家或地区都不例外。】在Asia Global Online Journal的这篇文章中还强调一句话：
「Simply put: Everyone should get vaccinated, especially the very young, the elderly and the chronically ill. Vaccine-pass use should be maintained until another winter has passed（简而言之，每个人都应该接种疫苗，尤其是幼儿、老年人和慢性病患者。应维持使用疫苗通行证，直到另一个冬天过去）.」
总而言之，对于已经发生疫情大规模爆发、有大量人群接种过疫苗同时感染过病毒的地区，目前应当继续加强疫苗接种，并且可以逐渐放宽NPI，等待更有效疫苗和药物的到来。混合免疫并非最优解，也面临着众多挑战，但它也是这些地区的必由之路。
如同文章中所说的：
「SARS-CoV-2 will never disappear off the face of the earth. 」
庄医生的疫情笔记微博新知博主
