从“铜锣”到“木琴”...
- 照完镜子正衣冠
- 2024-10-08 03:19:38
从“铜锣”到“木琴”——药物干预衰老的研发正在发生重要转变！《Nature Reviews Drug Discovery/自然综述 新药开发》刊发评论文章，介绍“衰老药物发现”新时代，可实现“压缩”疾病期或延长健康寿命。
公认的衰老机制或“特征”，包括营养感应失调、细胞衰老、线粒体功能障碍以及蛋白质稳态丧失，其背后是多个生化通路的代谢或反应结果，每个通路都涉及一系列离散的分子事件，最为明确的是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）轴，已成为抗衰老药的靶点；雷帕霉素是目前发现的最强mTOR抑制剂，动物模型研究可抗衰老，作用机制称主蛋白强抑制剂（SIMPs），戏称为“敲锣”；雷帕霉素是免疫抑制剂，也是上市老药，适应症是器官移植排斥，有较强副作用；研究至少10年，仍未成为抗衰老药！
重要的转折是发现二甲双胍——老牌的II型糖尿病治疗药，有很好的抗衰老前景！她微弱地作用于多个通路和进程，类似于用木槌轻轻敲击“木琴”，并归为网络相关药（NED），也就是通过同时作用于多个通路，提高抗衰老效果并减少复杂的多重用药；NEDs可基于片段大小筛选，多是小分子（分子量小于300），从筛选中得到弱结合片段“苗头化合物”，然后被“培育”成特定靶点更有效的抑制剂。
（1）诞生一种新理念——即不应仅仅关注单一靶点，对于像老年病这样复杂的情况，可能需要寻找能够同时调节多个靶点或通路的药物，这突破了传统的基于单一靶点筛选的局限；
（2）表型筛选抗衰药应运而生，突破具体靶点的传统思维，无论是单一靶点或多靶点，聚焦在表型改变；这也解决了一些关键问题，如线粒体功能障碍，使细胞氧化还原平衡向氧化方向的不利转变，这一过程不一定有蛋白质靶点，只能直接清除活性氧物质，就是发展转运质子；
（3）临床研究设计的重大改变：传统的临床研究会排除老年人和多病患者，而这些人群恰恰是老年病治疗药物的主要受益群体；另外，健康人群很难做出统计学显著差异；所以，二甲双胍靶向衰老（TAME）临床研究采取了混合终点设计，不再将多种疾病并存视为药物研发要解决的问题，而是以延缓多种与年龄相关疾病的发病和死亡率为终点，这为评估老年病治疗药物提供了更符合实际需求的方法，并获美FDA同意，为未来相关临床试验设计提供了范例，也是最大进展！实际上，抗β淀粉样蛋白单抗治疗阿尔兹海默症，就是采取类似的临床研究理念，不以缓解阿尔兹海默症症状为目标，而是迟滞其发展。
小结一下：抗衰老新药将（迟缓）多种疾病并存本身视为一个整体问题，而不是针对单个病症的组合，这个逻辑十分重要！
此外，2020和2022，顶级刊物《CELL/细胞》和《自然综述 新药开发》先后刊登文章和综述，把在研抗衰老药分为2级（Tier）：第一级：雷帕霉素、衰老细胞清除剂（Senolytics）、二甲双胍、阿卡波糖、精胺、NAD+增强剂和锂；第二级：非甾体抗炎药如纳曲黄连和布洛芬、逆转录酶抑制剂、血浆因子GDF11和VCAM1、肠道菌群、葡萄糖胺和甘氨酸17α雌二醇，在本文中未涉及，还有新一代减肥药对健康的影响也未讨论。抗衰老
抗衰老
公认的衰老机制或“特征”，包括营养感应失调、细胞衰老、线粒体功能障碍以及蛋白质稳态丧失，其背后是多个生化通路的代谢或反应结果，每个通路都涉及一系列离散的分子事件，最为明确的是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）轴，已成为抗衰老药的靶点；雷帕霉素是目前发现的最强mTOR抑制剂，动物模型研究可抗衰老，作用机制称主蛋白强抑制剂（SIMPs），戏称为“敲锣”；雷帕霉素是免疫抑制剂，也是上市老药，适应症是器官移植排斥，有较强副作用；研究至少10年，仍未成为抗衰老药！
重要的转折是发现二甲双胍——老牌的II型糖尿病治疗药，有很好的抗衰老前景！她微弱地作用于多个通路和进程，类似于用木槌轻轻敲击“木琴”，并归为网络相关药（NED），也就是通过同时作用于多个通路，提高抗衰老效果并减少复杂的多重用药；NEDs可基于片段大小筛选，多是小分子（分子量小于300），从筛选中得到弱结合片段“苗头化合物”，然后被“培育”成特定靶点更有效的抑制剂。
（1）诞生一种新理念——即不应仅仅关注单一靶点，对于像老年病这样复杂的情况，可能需要寻找能够同时调节多个靶点或通路的药物，这突破了传统的基于单一靶点筛选的局限；
（2）表型筛选抗衰药应运而生，突破具体靶点的传统思维，无论是单一靶点或多靶点，聚焦在表型改变；这也解决了一些关键问题，如线粒体功能障碍，使细胞氧化还原平衡向氧化方向的不利转变，这一过程不一定有蛋白质靶点，只能直接清除活性氧物质，就是发展转运质子；
（3）临床研究设计的重大改变：传统的临床研究会排除老年人和多病患者，而这些人群恰恰是老年病治疗药物的主要受益群体；另外，健康人群很难做出统计学显著差异；所以，二甲双胍靶向衰老（TAME）临床研究采取了混合终点设计，不再将多种疾病并存视为药物研发要解决的问题，而是以延缓多种与年龄相关疾病的发病和死亡率为终点，这为评估老年病治疗药物提供了更符合实际需求的方法，并获美FDA同意，为未来相关临床试验设计提供了范例，也是最大进展！实际上，抗β淀粉样蛋白单抗治疗阿尔兹海默症，就是采取类似的临床研究理念，不以缓解阿尔兹海默症症状为目标，而是迟滞其发展。
小结一下：抗衰老新药将（迟缓）多种疾病并存本身视为一个整体问题，而不是针对单个病症的组合，这个逻辑十分重要！
此外，2020和2022，顶级刊物《CELL/细胞》和《自然综述 新药开发》先后刊登文章和综述，把在研抗衰老药分为2级（Tier）：第一级：雷帕霉素、衰老细胞清除剂（Senolytics）、二甲双胍、阿卡波糖、精胺、NAD+增强剂和锂；第二级：非甾体抗炎药如纳曲黄连和布洛芬、逆转录酶抑制剂、血浆因子GDF11和VCAM1、肠道菌群、葡萄糖胺和甘氨酸17α雌二醇，在本文中未涉及，还有新一代减肥药对健康的影响也未讨论。抗衰老
抗衰老
