今天NEJM主打研究是一项非常重要的临床突破...

今天NEJM主打研究是一项非常重要的临床突破，也是一个生物和临床前研究转化成治疗疑难杂症药物的经典案例。恶性肿瘤终末阶段一个非常典型的临床表现是恶病质（Cachexia），老的教科书也叫恶液质，是很多人经常在网上看到的那些恶性肿瘤患者异常消瘦、出现极度消耗及肌肉蛋白分解的表现。之前认为恶病质是一种营养不良的表现，尤其是体现在消化系统恶性肿瘤上。但是，这项最新的来自辉瑞Pfizer的研究神奇地从动物实验中发现了一个恶病质的生物标记物（biomarker）和靶点，GDF-15（生长分化因子15）。GDF-15是TGF-β超家族的一员，它在组织损伤、炎症、肿瘤和分娩时显著增加。而它的主要作用是调控代谢和免疫耐受（由TGF-β可想而知），另外，外周血GDF-15水平也与食欲具有一定关联。研究发现，肿瘤细胞大量分泌GDF-15；而GDF-15抑制剂可使患者对肿瘤免疫治疗更加敏感，从而提高疗效。

这项随机对照双盲RCT 2期临床试验（NCT05546476）测试了GDF-15单抗ponsegromab，研究入组了187名出现恶病质的恶性肿瘤患者（40%非小细胞肺癌，32%胰腺癌，29%结直肠癌），并进行随机分组。研究发现，使用ponsegromab十二周后，治疗组肿瘤患者的体重明显增加，而且呈现剂量依赖变化，其中100 mg、200 mg和400 mg治疗组患者体重分别增加1.22千克、1.92千克和2.81千克。400 mg组患者食欲明显改善，提示效果明显。Ponsegromab不良事件发生率为70%，而安慰剂组为80%。

今天NEJM Podcast重点推荐了这项研究。这是因为和许多综合征一样，恶病质是一组临床表现的集合，而往往不认为它是一种疾病，因此寻找靶点异常困难。但是这项研究从临床前实验开始验证GDF-15这个靶点和它的靶向单抗，发现其具有显著的治疗效果；而后该临床前结果在临床试验中被重复。这是一个通过高质量的科研项目开发药物靶点的经典案例，如果获得FDA批准，相信将来也会是新药开发的一个典范。