父亲的年龄增加对生育有不良影响

父亲的年龄增加对生育有不良影响 高龄备孕 高龄爸爸

父亲的年龄增加影响子代健康，包括不良出生结局、显性遗传疾病、神经精神疾病和各种先天性发育缺陷。

随着年龄增加，衰老的生殖细胞群体中，可能发生（1）内在复制错误的逐步积累，（2）一生暴露于外在环境和生活方式压力所造成的累积的DNA损伤，（3）DNA修复和抗氧化剂可用性的年龄依赖性下降，导致遗传损伤的增加。

这种损伤通常通过有效的DNA修复来解决，如果损伤太大，还可以通过极其快速和有效的凋亡诱导来解决。程序性细胞死亡在生殖细胞发育的所有阶段，包括精原细胞、精母细胞、精细胞甚至精子，并有效地清除了大约75-80%的受损细胞。

DNA修复和凋亡的结合确保了雄性生殖系携带的突变负荷很低，并且只会随着父亲年龄的增长而缓慢增加。生殖细胞只有两种方法可以避免这种凋亡命运。（A）信号转导途径中生殖系突变的发生，导致细胞增殖增加和/或凋亡减少。这些突变导致突变细胞的克隆扩张，这些突变细胞在衰老雄性的生精小管中变得丰富。例如，已知RTK-RAS-MAPK途径中的病变与广泛的遗传疾病（软骨发育不全、Apert综合征等）有关，但理论上其他途径是可能的，包括PTEN-PI3K-AKT信号转导级联。（B）拥有高水平DNA损伤的精子可能会逃避凋亡并保留足够的功能以通过受精获救。在这一点上，DNA损伤要么被卵母细胞修复，要么，如果这一过程受到损害，就被固定为胚胎中的遗传或表观遗传突变（卵母细胞共谋）。这些途径最终汇聚在一起，在后代中产生广泛的父亲介导的疾病，包括先天性出生缺陷、神经精神疾病、癌症和流产。